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金黄色葡萄球菌是常见的人类致病菌之一，可导致皮肤软组织感染、肺炎、化脓性关节炎、心内膜炎、骨关节炎、败血症、植入物感染等。甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)作为临床常见的多重耐药菌，可对所有青霉素类及其他β－内酰胺类药物耐药。MRSA感染一度被认为与医疗环境及医源性接触相关，但从上世纪90年代中期开始，MRSA感染逐渐出现在缺乏医源性暴露的人群中。随着此类报道的增多，社区相关性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(CA－MRSA)作为一类新的MRSA菌群逐渐被认识。在过去的几十年中，CA－MRSA在全世界各国的报道逐渐增多，因其具备感染无医源性暴露的健康人群的特点，其对公共卫生的危害已经引起各国临床微生物学家的重视。

1　CA－MRSA的定义

CA－MRSA这一术语是相对于医院获得性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(HA－MRSA)而言的，目的在于强调两者在流行病学、临床特征及基因背景上的差异。在2000年，美国CDC发布了对CA－MRSA感染的定义：发生在门诊或住院48 h内患者的MRSA感染，并且无下列医疗相关危险因素：血液透析，手术，过去一年有长期护理机构或医院住院史，培养时有留置导管或经皮植入设备，有过MRSA菌株分离史。除此之外，其他的MRSA感染则被认定为HA－MRSA感染。

除了临床定义之外，其他的菌株特征也经常被用于定义CA－MRSA，包括抗菌药物敏感性、脉冲场电泳(Pulsed－field gel electrophoresis，PFGE)谱、蛋白A(spa)基因分型、Panton－Valentine杀白细胞素(Panton－Valentine leukocidin，PVL)基因携带、多位点序列分型(Multilocus sequence typing，MLST)以及SCCmec元件分型。CA－MRSA常常具备以下特点：(1)对除β－内酰胺类药物以外的抗菌药物(如喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等)往往表现为敏感；(2)欧美国家流行的CA－MRSA的PFGE分型主要为USA300和USA400；(3)CA－MRSA大多携带PVL毒力基因；(4)各国报道的CA－MRSA菌株的ST分型主要为ST1、ST8、ST59和ST72等；(5)CA－MRSA携带的SCCmec分型主要为Ⅳ和Ⅴ型。需要注意的是，CA－MRSA这一概念本质上属于临床概念，并且由于CA－MRSA复杂的遗传背景，以上这些菌株表型或遗传特征很多情况下均不能十分准确地区分CA－MRSA和HA－MRSA。例如，PVL在CA－MRSA研究初期被认为是其重要的毒力标志，但是目前很多研究已经证明许多CA－MRSA克隆并不携带PVL基因。

美国CDC对CA－MRSA给予了明确的临床定义，最初被用于区分那些能在无医源性接触的健康社区人群中引起感染的MRSA菌株。这一定义被广泛地采用，并且在CA－MRSA概念提出的早期确实能比较准确地区分这一类特殊的MRSA菌株。但随着近年来研究的深入以及MRSA流行病学的变迁，美国CDC的定义在应用中逐渐显露出不少问题。诸多研究证实，不少CA－MRSA克隆菌株已经"渗透"至院内，引起医院感染，与此同时，不少HA－MRSA也逐渐在社区流行。2004至2005年芝加哥大学附属医院根据CDC标准，将其分离到的616例MRSA感染病例中的404例划分为HA－MRSA感染，但发现这些HA－MRSA感染中47%的菌株携带Ⅳ型SCCmec，35.9%的菌株为PVL阳性，40.1%的菌株属于ST8，而这些特征都是CA－MRSA的显著特征 ^[ 1 ]。而且值得一提的是，医源性暴露并不能排除患者在社区中感染CA－MRSA的可能。很多研究结果和专家意见都认为，美国CDC对于CA－MRSA的定义在一定程度上低估了CA－MRSA的发生率，并且在CA－MRSA和HA－MRSA菌株在社区及医院环境中相互渗透的情况下，给出一个清楚的CA－MRSA的临床或者流行病学定义确实存在相当大的难度。

2　CA－MRSA的流行情况

20世纪90年代，美国中西部地区首先报道了比较详尽的CA－MRSA感染病例，这些病例包括致死性的败血症及肺炎，并且致病菌株为MW2，即脉冲场分型USA400 ^[ 2 ]。随后，另一MRSA经典克隆USA300逐渐取代USA400菌株，成为美国多数地区的主要CA－MRSA克隆 ^[ 3 ]。目前，CA－MRSA已呈现世界性流行的态势，且各国流行的CA－MRSA克隆存在差异。比如，欧洲主要流行的CA－MRSA克隆为ST80；大洋洲主要流行的克隆为ST30；在亚洲国家中，ST72主要在韩国流行，而在我国大陆及台湾地区主要的CA－MRSA克隆则为ST59 ^{[ 4 , 5 ]}。

在亚洲，各国CA－MRSA流行情况差异较大，其分离比例占社区相关性金黄色葡萄球菌感染的比例从小于5%到大于35%不等。我国台湾地区报道1999至2005年，CA－MRSA占儿童社区相关性金黄色葡萄球菌的比例从9.8%上升到了56%，而另一研究则报道成人社区相关性金黄色葡萄球菌血流感染中MRSA的比例为14% ^{[ 6 , 7 ]}。中国大陆目前尚缺乏大型的多中心CA－MRSA流行病学调查数据，现有报道多为单中心或者回顾性的CA－MRSA研究报道。Zhang等 ^[ 8 ]分析了2005至2006年分离自规模最大的5家儿童医院的4 254株金黄色葡萄球菌，发现其中38株(0.9%)为CA－MRSA。而一项全国性的多中心研究中，2011年分离自69家医院的1 141株MRSA菌株中有6.6%的菌株具备明显的CA－MRSA特征 ^[ 9 ]。

3　CA－MRSA的临床表现和治疗

目前报道的CA－MRSA感染主要为皮肤及软组织感染，其比例几乎占到所有CA－MRSA感染的90% ^[ 10 ]。CA－MRSA所致的皮肤及软组织感染的临床症状常较为明显或严重，其疼痛较为剧烈。另外，也有不少CA－MRSA导致坏死性筋膜炎等特殊皮肤感染类型的报道 ^[ 11 ]。此外，CA－MRSA也可引起其他类型的感染，如骨关节感染、肺炎、败血症、尿路感染等，但是有研究认为这些感染在CA－MRSA所致感染中的比例不到5% ^{[ 5 , 10 ]}。

对于MRSA的治疗策略，我国已有相应专家共识可供参考 ^[ 12 ]。CA－MRSA所致的严重感染，包括复杂性皮肤及软组织感染、败血症、肺炎及骨髓炎等，常需住院、静脉用药及外科干预等措施。对于CA－MRSA引起的最常见的皮肤及软组织感染，通常需首先区分非复杂性和复杂性皮肤及软组织感染，然后采取不同的治疗策略。万古霉素、利奈唑胺、达托霉素等覆盖MRSA的药物可作为治疗CA－MRSA的主要药物，可依照感染部位、患者基础情况等进行选择。由于CA－MRSA尚对多种抗菌药物敏感，因此甲氧苄啶－磺胺甲噁唑、多西环素和米诺环素、磷霉素、夫西地酸、利福平等药物均可作为CA－MRSA的辅助用药。但需要注意的是，CA－MRSA在国家和地区之间的克隆分布存在明显的异质性，因此在用药过程中必须考虑当地流行的CA－MRSA克隆型的药物敏感性。比如，克林霉素在美国常作为CA－MRSA的推荐用药，但在我国由于其高耐药性，常不作为MRSA治疗的推荐用药 ^{[ 12 , 13 ]}。同样，因对喹诺酮类药物表现出较高的耐药性，美国等国家不推荐将喹诺酮作为CA－MRSA的推荐药物，而我国CA－MRSA流行克隆则对喹诺酮类药物普遍敏感，因此其在CA－MRSA治疗中的有效性尚待研究 ^[ 13 ]。

4　CA－MRSA的毒力因子

与HA－MRSA相比，CA－MRSA能感染不具有基础疾病或者患病危险因素的健康人群，提示CA－MRSA菌株具有比HA－MRSA更强的毒力 ^[ 14 ]。金黄色葡萄球菌本身可产生多种毒力因子，这些毒力因子包括各种酶类(核酸酶、蛋白酶、酯酶、玻璃酸酶、胶原酶等)，溶血素(如α－溶血素、β－溶血素、δ－溶血素、γ－溶血素)，杀白细胞素，酚溶调制蛋白(Phenol－soluble modulins，PSM)，荚膜多糖以及介导粘连宿主细胞的黏附素(如纤维蛋白黏连蛋白、蛋白A)等。这些毒力因子的表达受到附属基因调控子(Accessory gene regulator, agr)系统等多个葡萄球菌调控网络的控制。CA－MRSA不仅能上调核心基因组编码的毒力基因表达，同时又可以获得外源性的毒力基因 ^{[ 10 , 15 ]}。以下简要介绍几种在CA－MRSA中研究较多的毒力因子：

(1)白细胞毒素(Leukotoxins)

白细胞毒素是一种由S类和F类亚单位组成的双组分蛋白，可通过在哺乳动物细胞的细胞膜上形成空洞而产生裂解作用。目前白细胞毒素已报道有6种S类亚单位(LukS－PV、HlgA、HlgC、LukE、LukM和LukH)，以及5组F类亚单位(LukF－PV、HlgB、LukD、LukF'－PV和LukG)。除hlg基因簇存在于99%的金黄色葡萄球菌菌株中外，其他白细胞毒素在金黄色葡萄球菌菌株中的分布存在差异 ^[ 16 ]。由噬菌体编码的lukF－PV和lukS－PV基因大多限于CA－MRSA菌株，其可编码PVL。有来自澳大利亚的研究显示，98%的CA－MRSA菌株编码PVL的基因阳性，美国的主要流行克隆USA300也产生PVL毒素，而大多HA－MRSA并不携带PVL。

有观点认为PVL可能在CA－MRSA菌株的适应性、移动性、毒力中发挥重要作用，且将PVL的基因作为CA－MRSA的重要分子标志。但是实际上，PVL在CA－MRSA感染的发病机制中的作用一直存在争议 ^[ 10 ]。一项比较PVL阴性的CA－MRSA菌株与产PVL的CA－MRSA菌株的研究提示，两种CA－MRSA在老鼠败血症和溃疡模型中的毒力没有差别，而另一项鼠肺炎感染研究则提示，USA300和USA400菌株导致的感染其病死率与α－溶血素相关，而非PVL。尽管如此，已有研究证实CA－MRSA产生的PVL具备杀伤人类白细胞的能力，而白细胞是人类抵抗细菌感染固有免疫的重要组成部分，提示PVL在CA－MRSA的致病性还是具有一定的作用 ^[ 17 ]。

(2)α－毒素(α－toxin)

α－毒素是金黄色葡萄球菌中最早被发现的毒素之一。α－毒素可致白细胞的细胞膜形成孔道，但是与PVL不同的是，α－毒素不裂解中性粒细胞而裂解其他免疫细胞如巨噬细胞和淋巴细胞等。α－毒素还可改变血小板形态从而导致金黄色葡萄球菌败血症中血栓的形成。α－毒素具有促进炎症反应的能力，而且近期已发现其同源受体为锌依赖的金属蛋白酶ADAM10 ^{[ 17 , 18 ]}。大部分金黄色葡萄球菌可产生α－毒素，其表达受到agr等调控系统的调控。USA300克隆等CA－MRSA主要克隆大多高产α－毒素，研究已证实α－毒素在CA－MRSA导致的皮肤感染和肺炎中发挥重要作用 ^{[ 16 , 17 ]}。

(3)PSM

PSM是一组由葡萄球菌分泌的兼性α－螺旋肽，其具备裂解红细胞和中性粒细胞的能力，并可促进炎症的发生。PSM可与人类甲酰基肽受体(Formyl peptide receptor 2，FPR2)结合，从而介导胞内钙离子流动、趋化、细胞因子产生等促炎症作用 ^[ 19 ]。研究显示，与HA－MRSA相比，CA－MRSA菌株分泌PSM的能力更强。已有小鼠实验证实，CA－MRSA菌株编码PSM的psmα基因突变后，其形成脓肿和导致败血症的能力降低。此外，在小鼠的多种感染模型中已证实，PSM对CA－MRSA的播散发挥重要的作用 ^{[ 17 , 20 ]}。

5　结语

综上所述，CA－MRSA目前已在全世界范围呈现流行趋势，给公共卫生安全带来了巨大威胁。相对于欧美国家而言，我国对于CA－MRSA的研究启动较晚，因此在CA－MRSA的流行现状、分子遗传特征、诊治及防控策略方面，尚需我国临床及微生物学家进一步深入研究。