胰岛素过高，促癌？Cell子刊专文详解 | 热心肠日报
今天是第1554期日报。
胰岛素与癌症有何关联？（观点）
Trends in Endocrinology and Metabolism[IF:11.641]
① 以高胰岛素血症为特征的代谢性疾病与癌症风险增加和癌症相关死亡率增加相关；② 目前有5.6％的癌症归因于肥胖和2型糖尿病等高胰岛素血症；③ 胰岛素是一种生长因子，可在体外有效刺激癌细胞生长，因此胰岛素过量被认为是促癌因子；④ 长期暴露于内源性高胰岛素血症可能会增大外源性胰岛素治疗的促癌作用；⑤ 除胰岛素敏感性肿瘤外，还可能存在胰岛素依赖性肿瘤，即恶性细胞显示出胰岛素依赖的生长和存活。
Rethinking the Relationship between Insulin and Cancer
06-26, doi: 10.1016/j.tem.2020.05.004
【主编评语】胰岛素既是一种主要的代谢激素，也是一种对所有细胞都有有丝分裂作用的生长因子，后者在胰岛素受体过表达的恶性细胞中表现得更为明显。以高胰岛素血症为特征的代谢性疾病（肥胖、2型糖尿病和代谢综合征）患者中，多种癌症的发病率和癌症相关死亡率增加。随着全球代谢性疾病发病率的上升、胰岛素及其类似物在糖尿病治疗中的广泛应用，胰岛素与癌症的关系已成为一个临床相关问题。但临床研究尚未阐明高胰岛素血症对癌症发生和预后的影响程度。为更好地理解这一问题，需要改进科学方法，更仔细地考虑高胰岛素血症和癌变的相关机制。Trends in Endocrinology and Metabolism发表的观点文章对相关研究进行了总结回顾，推荐专业人士参考。（@Lexi）
Nature：限制特定氨基酸摄入的抗癌机制
Nature[IF:42.778]
① 在缺乏丝氨酸的情况下，SPT可利用丙氨酸作为底物，催化具有抗癌作用的脱氧鞘脂的产生；② 靶向抑制线粒体丙酮酸载体可促进丙氨酸氧化，以减少脱氧鞘脂合成，从而促进肿瘤细胞的非粘附生长，与直接抑制SPT的效果类似；③ 限制饮食中的丝氨酸和甘氨酸可诱导脱氧鞘脂的积累，同时抑制了小鼠异种移植模型中肿瘤的生长，而药物抑制SPT可恢复肿瘤生长；④ 抑制磷酸甘油酸脱氢酶以减少循环中的丝氨酸，可导致脱氧鞘脂的积累并抑制肿瘤生长。
Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth
08-12, doi: 10.1038/s41586-020-2609-x
【主编评语】丝氨酸、甘氨酸及其它非必需氨基酸对于肿瘤进展至关重要，抑制这些氨基酸的摄入或可作为肿瘤的潜在疗法。来自Nature上发表的一项最新研究，揭示了限制膳食丝氨酸摄入的抗癌机制：丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）在缺乏丝氨酸的情况下利用丙氨酸合成脱氧鞘脂，而先前的研究表明后者（如脱氧鞘氨醇）具有抗癌作用。在小鼠异种移植模型中，抑制SPT可恢复因限制丝氨酸及甘氨酸摄入而受抑制的肿瘤生长，减少循环中的丝氨酸水平则可促进脱氧鞘脂累积并抑制肿瘤生长。（@szx）
重庆医科大学第一附属医院：长期抗炎饮食或可改善乳腺癌的预后
npj Breast Cancer[IF:6]
① 纳入1064名乳腺癌患者，中位随访14.6年，通过问卷评估评估饮食及补充剂的摄入，并以此计算校正能量后的饮食炎症指数（E-DII）；② 随访期间，共有296例全因死亡及100例乳腺癌特异性死亡；③ E-DII评分与更高的全因死亡率风险显著相关（p=0.049），并与更高的乳腺癌死亡率相关（p=0.13）；④ E-DII评分与全因死亡率之间呈显著的非线性剂量效应正相关；⑤ 诊断后的E-DII评分与患者的全因死亡风险呈显著正相关。
Long-term anti-inflammatory diet in relation to improved breast cancer prognosis: a prospective cohort study
08-13, doi: 10.1038/s41523-020-00179-4
【主编评语】来自重庆医科大学第一附属医院的任国胜团队与向廷秀团队在npj Breast Cancer上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过1000名乳腺癌患者随访近15年，发现饮食炎症指数越高，患者的全因死亡风险及乳腺癌死亡风险越高，而诊断后的饮食炎症指数也与全因死亡率呈显著正相关。该研究提示，长期摄入抗炎饮食或可作为改善乳腺癌患者预后的策略。（@szx）
多吃谷物及膳食纤维或降低膀胱癌风险
American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.766]
① 纳入13项前瞻性队列研究进行汇总分析，共包含574726名受试者，其中3214名发展出膀胱癌；② 更高的总全谷物摄入与更低的膀胱癌风险显著相关，每日增加5g全谷物摄入的膀胱癌风险比为0.97；③ 精制谷物的摄入与膀胱癌风险无显著关联；④ 总膳食纤维摄入与膀胱癌风险呈显著负相关，每日增加5g膳食纤维摄入的膀胱癌风险比为0.96；⑤ 对比摄入量最低的受试者，全谷物摄入量及膳食纤维摄入量均为最高的受试者的膀胱癌风险降低28%。
Grain and dietary fiber intake and bladder cancer risk: a pooled analysis of prospective cohort studies
08-10, doi: 10.1093/ajcn/nqaa215
【主编评语】全谷物及膳食纤维的高摄入与胰岛素抵抗及炎症风险的降低相关，后两者为癌症的潜在诱因。American Journal of Clinical Nutrition上发表的一项最新研究，汇总分析了13项前瞻性队列研究的结果，纳入了近60万名受试者的数据，发现更高的全谷物摄入或膳食纤维摄入，均与更低的膀胱癌风险相关，且全谷物及膳食纤维对膀胱癌的保护性作用具有协同效应。（@szx）
老年癌症患者应慎用阿司匹林
Journal of the National Cancer Institute[IF:12.589]
① 纳入1.9万名来自澳大利亚和美国的社区参与者，年龄70以上，无心血管疾病，中位随访时间4.7年；② 服用阿司匹林组和安慰剂组各有981例和952例癌症发生；③ 所有癌症事件的发生率（包括特定的肿瘤类型）两组相当，无显著的统计学差异；④ 阿司匹林与癌症首次发病、局部癌症、血液癌或淋巴瘤风险无关；⑤ 阿司匹林与增加的癌症转移风险、4期癌症发病率、3期癌症死亡风险相关；⑥ >70岁老年人应慎用阿司匹林。
Effect of aspirin on cancer incidence and mortality in older adults
08-11, doi: 10.1093/jnci/djaa114
【主编评语】在一项针对老年人的随机双盲安慰剂对照试验（RCT）中，每日服用低剂量（100 mg）阿司匹林或可导致全因死亡率增加（主要是因为癌症）。与此相反，之前的RCT（主要涉及年轻个体）结果显示，服用阿司匹林可延缓癌症发生。最新发表在Journal of the National Cancer Institute的研究发现，在老年人（>70岁）中，阿司匹林治疗对癌症后期发展有副作用，或加速癌症发展，因此，建议在这一年龄段的患者慎用阿司匹林。（@Lexi）
阿司匹林或可通过改变肠道菌群以降低结直肠癌风险
Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.515]
① 50名50-75岁的受试者随机分为2组，30名每日口服325mg阿司匹林，20名口服安慰剂，干预6周；② 干预后，阿司匹林组与安慰剂组受试者的粪便菌群中4个分类群的丰度存在差异：普氏菌属、韦荣球菌属、梭菌属XlVa及梭菌属XVIII；③ 分析8个结直肠癌相关分类群及4个阿司匹林相关分类群；④ 随时间进展，相比于安慰剂组，阿司匹林组受试者的Akkermansia菌属、普氏菌属及瘤胃菌科的丰度上升，而Parabacteroides菌属、拟杆菌属、Dorea菌的丰度降低。
Randomised clinical study: oral aspirin 325 mg daily vs placebo alters gut microbial composition and bacterial taxa associated with colorectal cancer risk
08-08, doi: 10.1111/apt.16013
【主编评语】服用阿司匹林与结直肠癌风险降低相关。Alimentary Pharmacology and Therapeutics上发表的一项随机双盲安慰剂对照试验，50名中老年受试者每日分别口服阿司匹林或安慰剂，干预6周后，两组受试者的粪便菌群组成存在显著差异，且口服阿司匹林可改变部分结直肠癌相关分类群的丰度，提示阿司匹林或可通过调控肠道菌群以降低结直肠癌风险。（@szx）
吕农华团队：幽门螺杆菌感染抑制自噬以促进胃癌发生
Gut Microbes[IF:7.74]
① 在人胃上皮细胞中，Hp感染通过抑制自噬并增加p62（自噬底物蛋白）的累积，以抑制Rad51的表达，从而促进DNA损伤及DDR；② 在小鼠及蒙古沙鼠中，也可观察到Hp感染激活的DNA损伤通路，并伴随着Rad51表达的下调；③ Hp感染期间，自噬以CagA依赖性方式首先增加，随后逐渐降低；④ 敲低p62可上调Rad51的表达，而p62可通过与Rad51的UBA结构域直接互作，促进Rad51的泛素化；⑤ Hp感染与肠上皮化生患者的p62水平升高及异型增生患者的Rad51水平降低相关。
Inhibition of autophagy aggravates DNA damage response and gastric tumorigenesis via Rad51 ubiquitination in response to H. pylori infection
06-20, doi: 10.1080/19490976.2020.1774311
【主编评语】幽门螺杆菌（Hp）感染是胃癌的一大风险因素，DNA损伤应答（DDR）与自噬在致瘤性转化中发挥关键作用，但幽门螺杆菌感染如何调控DDR与自噬尚未明确。来自南昌大学附属第一医院的吕农华团队在Gut Microbes上发表的一项最新研究，发现Hp感染可抑制自噬，并增加自噬底物蛋白p62的水平，以促进Rad51的泛素化而降低Rad51的水平，从而增强DNA损伤及DDR，最终促进胃癌发生。（@szx）
协和医院团队：靶向组蛋白甲基化，治疗消化道癌症（综述）
Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]
① 消化道癌症中组蛋白甲基化的主要修饰因子包括赖氨酸甲基转移酶、赖氨酸脱甲基酶和蛋白精氨酸甲基转移酶；② 组蛋白甲基化可介导消化道癌症的发展，包括肿瘤发生、增殖、代谢重编程、上皮-间质转化、侵袭和迁移；③ 组蛋白甲基化的调控在决定化疗和靶向治疗的疗效和耐药性方面发挥重要作用，可作为逆转耐药的佐剂；④ 组蛋白甲基化也可构成消化道癌症的直接治疗靶点，如抑制EZH2介导的H3K27me和G9a介导的H3K9me/H3K56me是广泛报道的策略。
The role of histone methylation in the development of digestive cancers: a potential direction for cancer management
08-03, doi: 10.1038/s41392-020-00252-1
【主编评语】消化系统癌症是全球癌症相关死亡的主要原因，发病率和死亡率都很高。组蛋白甲基化修饰因子的异常表达会导致相应癌症相关基因的组蛋白甲基化或去甲基化异常，从而导致消化道肿瘤的发生和发展。来自北京协和医院的赵玉沛和Lei You研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表最新综述，重点研究了组蛋白甲基化调控与胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等消化道肿瘤发生发展的关系及其临床应用前景，旨在为消化道肿瘤的治疗提供一个新的视角。（@Lexi）
郑州市中心医院团队：表观遗传失调如何促进食管癌？
Nature Communications[IF:12.121]
① 整合多组学数据（表观组，基因组，转录组，蛋白组），多层面勾勒食管鳞状细胞癌（ESCC）复杂的表观遗传图谱；② 低甲基化区域富集在具有异染色质结合标志物区域，高甲基化区域富集在多梳抑制复合物识别区域；③ 启动子、增强子、基因体、多梳抑制复合物占有率和CTCF结合位点的甲基化异常与ESCC特异性基因失调有关；④ 表观遗传介导的非典型WNT/catenin/MMP信号激活和YY1/lncRNA ESCCAL-1/核糖体蛋白网络被证实为潜在的ESCC驱动改变。
Multi-faceted epigenetic dysregulation of gene expression promotes esophageal squamous cell carcinoma
07-22, doi: 10.1038/s41467-020-17227-z
【主编评语】表观遗传景观可以塑造生理和疾病的表型。来自郑州大学附属郑州中心医院的Wei Cao和来自加州大学旧金山分校的Wei Wu、Michael Snyder、Trever G. Bivona研究团队合作在Nature Communications发表最新研究，利用多组学数据、从多层面描绘出食管鳞状细胞癌（ESCC）复杂的表观遗传图谱，增进了对表观遗传景观如何塑造癌症发病机制的理解，并为生物标志物和靶点的发现提供了资源。（@Lexi）
感谢本期日报的创作者：orchid，szx，Lexi，有营养的阿宁
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