肝肾综合征的新概念
肝肾综合征的新概念
2015年国际腹水俱乐部(International Club of Ascites, ICA)曾就肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)的进展提出了肝硬化急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的新定义和尽早应用血管扩张剂治疗的新理念，后ICA的部分肝病和肾病权威专家根据近年来相关临床研究结果，于2019年又提出了超越2015年ICA共识的新观点，并就HRS的定义、分型和病理生理学提出了新的建议。
一、HRS的新定义
一般人群的AKI被分为肾前性、肾性和肾后性，但肝硬化患者还可出现一种特殊类型的肾功能不全，即HRS。
2015年ICA提出了肝硬化AKI的新定义，但很快被发现其与传统HRS-1和HRS-2的分类方法难以相互融合，因此需重新制订一个能将AKI、急性肾脏病(acute kidney disease，AKD)和慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)相融合的新定义和新的分类方法。
HRS指发生在肝病状态下，尤其是肝硬化腹水时潜在的肾损伤，通常由酒精、药物、病毒性肝炎和(或)肝外因素(细菌感染或细菌移位)引起。
根据AKI、AKD或CKD，HRS又可被分为不同亚型。
1．AKI：
2015年ICA关于AKI的定义指符合以下任一条件。
①血清肌酐水平在48 h内升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；
②血清肌酐水平在过去7 d内较基线(过去3个月内的最后1次检测或入院当时检测值)升高≥1.5倍；
③6 h内尿量<0.5 mL·kg-1·h-1。
一旦明确AKI诊断，应根据血清肌酐水平增高幅度进行临床分期。
1期，血清肌酐水平较基线升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或升高1.5～2倍；
2期，血清肌酐水平升高>2～3倍；
3期，血清肌酐水平升高>3倍，或在≥4.0 mg/dL(353.6 μmol/L)的基础上急剧升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)，或开始肾脏替代治疗。
新标准和传统标准的主要区别是血清肌酐水平绝对值的增幅受到重视，放弃了只有血清肌酐水平≥133 μmol/L才可诊断肝硬化AKI的临界值标准；其次是通过观察过去7 d血清肌酐水平动态变化，有助于评价疾病的转归。
明确肝硬化AKI后，还应进行结构性肾损伤与功能性肾损伤的鉴别。
AKI分为急性肾小管坏死-急性肾损伤(acute tubular necrosis-acute kidney injury，ATN-AKI)、肾前性AKI、肝肾综合征-急性肾损伤(hepatorenal syndrome-acute kidney injury，HRS-AKI)和肾后性AKI。
肾前性AKI可通过扩容纠正，肾后性AKI少见且易被确诊，临床上常需鉴别的是ATN-AKI和HRS-AKI。
血清肌酐是肾小球滤过标志物，而非鉴别结构性肾损伤与功能性肾损伤的标志物。
目前用于鉴别有无肾小管坏死的标志物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、肾损伤因子1、IL-18、肝脂肪酸结合蛋白。
ATN-AKI患者的上述生物标志物和尿白蛋白水平均升高，其中NGAL是区别结构性肾损伤与功能性肾损伤的重要标志物，且对后续血管收缩剂的应用具有重要指导意义。
2．AKD和CKD：
2019年ICA专家建议将改善全球肾脏病预后组织关于AKD和CKD的定义与欧洲肝脏病学会将HRS称为肝肾综合征-非急性肾损伤(hepatorenal syndrome-non-acute kidney injury，HRS-NAKI)的观点相统一，而HRS-NAKI可再分为肝肾综合征-急性肾脏病(hepatorenal syndromeacute kidney disease，HRS-AKD)和肝肾综合征-慢性肾脏病(hepatorenal syndrome-chronic kidney disease，HRS-CKD)2个亚型。
新分型明确了HRS可以叠加在结构性肾损伤基础上的概念。
肾活体组织检查、肾脏影像学检查和蛋白尿检测有助于判断有无结构性肾损伤。
鉴于当前糖尿病肾病、高血压肾病和代谢相关性脂肪肝患者群的增加，强调这一新概念十分必要，但HRS-NAKI定义的确定及其在临床上的应用价值尚需进一步临床研究加以证实。
3．HRS-AKI和HRS-NAKI：
HRS-AKI的诊断标准为
①肝硬化伴或不伴腹水、急性肝功能衰竭或慢加急性肝功能衰竭；
②符合肝硬化AKI的诊断标准；
③停用利尿剂连续48 h，输注白蛋白(1 g/kg)扩充血浆容量后，仍无明显应答；
④无休克；
⑤近期未使用肾毒性药物(如NSAID、氨基糖苷类抗生素、碘造影剂等)；
⑥无明显结构性肾损伤的临床征象，即无蛋白尿、无微量血尿、肾脏影像学检查无异常，但不完全排除肾小管和肾间质病变。其中，蛋白尿指尿中蛋白质排出量>500 mg/d；微量血尿指尿沉渣镜检每高倍视野下红细胞<50个。
HRS-NAKI的2个亚型各有特征。
HRS-AKD的诊断标准为：
①肝硬化伴或不伴腹水；
②肾小球滤过率<60 mL/min的时间≤3个月。
HRS-CKD诊断标准为：
①肝硬化伴或不伴腹水；
②肾小球滤过率<60 mL/min的时间>3个月。
慢性肝病合并CKD的概率高于一般人群。与HRS-AKI相比，HRS-NAKI患者的肾衰竭程度更严重，白蛋白和血管活性药物的疗效不如HRS-AKI；HRS-AKI与HRS-NAKI可能重叠存在。
二、对HRS发病机制的新认识
对肝硬化肾损伤患者尽早应用血管扩张剂的治疗原则，源自近年来对肝硬化肾损伤机制的认识。
门静脉阻力增高和门静脉血流量增加是门脉高压的两大病理生理学改变，其中内脏小动脉扩张是门脉血流量增加的主要原因。
肝硬化早期，内脏动脉适度扩张，有效循环血容量无异常；肝硬化进展期，内脏动脉扩张加重，有效循环血容量减少，内脏动脉压下降，反射性激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，激活交感神经系统，并促进抗利尿激素释放，进而引起肾血管收缩的病理生理学表现，此时临床要尽早应用血管扩张剂。
然而，医师在血管扩张剂的应用中发现，部分患者对缩血管药物治疗的反应有限，并出现全身系统性炎症进行性加重的现象，提示内脏小动脉扩张可能不是HRS的唯一发病机制，在门脉高压基础上发生的细菌移位也可能是HRS的重要发病机制之一。
即使在没有内脏小动脉扩张和肾灌注不足的情况下，系统性炎症、微循环功能障碍和损伤肾小管的直接因素也可诱导HRS-AKI。
该观点是在HRS-AKI传统发生机制上的新认识，从而解释了部分HRS患者对血管收缩药物反应不显著的原因。
三、对HRS病理损伤的新认识
过去认为HRS是功能性肾损伤，但近年来更深入的研究发现，肝硬化肾功能不全患者虽无明显蛋白尿和血尿，但并不代表肾脏没有病理损伤。
有研究结果显示，之前依据血清肌酐水平≥1.5 mg/dL(133 μmol/L)、无蛋白尿和血尿被诊断为HRS-CKD的18例患者，经肾活体组织检查发现慢性肾小管间质损伤13例，急性肾小管间质损伤12例，肾小球损伤10例，血管损伤12例。
显然，不同病理损伤间存在重叠现象。
另一源自对肾小管损伤生物标志物的研究结果表明，依据HRS诊断标准被确诊的患者，其尿液中存在高水平的NGAL。
此外，临床诊断中发现，不仅急性肾小管坏死患者尿液中的NGAL水平升高，AKI患者尿液中的NGAL水平也升高。
基于相关的研究证据，目前很难再将HRS定义为"功能性肾衰竭"，比较客观的定义为以功能性肾损伤为主，也可进展为结构性肾损伤。
大血管扩张，微血管功能障碍，TLR识别病原体相关分子模式或损伤相关分子模式激活的炎症反应，以及某些对肾小管的直接损伤因素均为HRS的发病机制。
四、肝硬化肾损伤的治疗原则
当临床明确肝硬化肾损伤时，应立即停用利尿剂和(或)β受体阻断剂，以及血管扩张剂和NSAID等具有潜在肾毒性的药物，并尽早应用白蛋白和血管收缩剂。
使用血管收缩剂治疗肝硬化肾损伤是针对内脏小动脉扩张的主要发病机制，通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少抗利尿激素释放，降低交感神经系统活性，进一步降低肾血管阻力，减少水钠潴留。
特利加压素是首选的缩血管药物，通常每4～6 h静脉输注0.5～1 mg，也可持续静脉输注2～12 mg/d，同时联合白蛋白输注20～40 g/d。
治疗3 d后，若血清肌酐水平下降<25%，可将特利加压素逐渐增至2 mg/4 h，当血清肌酐水平显著下降，即明显应答且血压、尿量、血钠水平回升时，疗程为4～7 d；若无明显临床疗效，需停用特利加压素，改用去甲肾上腺素0.5～3.0 mg/h，联合白蛋白输注10～20 g/d或试用米多君联合奥曲肽和白蛋白。
当临床应用血管收缩剂疗效不佳时，需警惕存在结构性肾损伤，以及炎症、微血管功能障碍和直接损伤肾小管等其他导致HRS-AKI的致病因素。
肝硬化AKI经药物治疗后，血清肌酐相对于基线的下降水平与患者的预后密切相关。
治疗后AKI分期无变化为无应答；
治疗后AKI分期下降，但血清肌酐水平仍较基线值高26.5 μmol/L为应答不佳；
治疗后AKI分期明显下降，且血清肌酐水平较基线值低26.5 μmol/L为完全应答。
五、HRS的肝移植问题
无论对药物治疗的反应如何，肝移植仍然是HRS-AKI的最佳治疗方案，但随着对HRS-AKI结构性肾损伤的认识，出现了一些值得进一步探讨的新问题，如单纯肝移植后肾衰竭的可逆性，以及如何确定肝、肾联合移植适应证等。
有研究结果显示，HRS患者肝移植后的平均血肌酐水平高于未合并HRS的肝移植患者，提示结构性肾损伤是患者预后的重要影响因素。
对于HRS患者，是选择单纯肝移植还是肝、肾联合移植，需十分谨慎，要根据所合并肾损伤的原因和性质决定。
对于继发急性肾小管损伤的患者，肝移植后1和5年的肾功能恢复率和生存率均明显低于不合并急性肾小管损伤的患者。
综上所述，肝硬化门脉高压是最常见的腹水病因，其中HRS是门脉高压性腹水的常见并发症。过去强调AKI 2或3期及以上、经治疗效果不佳时才可诊断为HRS-AKI，但新的认识是将HRS-AKI作为肝硬化肾损伤的其中一型，只要存在AKI并符合HRS的其他诊断标准就可诊断，其目的是促进临床尽早应用血管收缩剂和白蛋白治疗。
腹水和肝肾综合征的诊断、评估和管理（2021年美国肝病学会实践指导译文）
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